9. (R)evolutie

Hoe werd hepatitis C tot nu behandeld?

Hepatitis C bleek ruim 20 jaar lang een hardnekkig en moeilijk behandelbaar virus. Sinds de ‘ontdekking’ van het virus in 1989 bleven de kansen op genezing almaar stijgen: van 12 naar 75 %, althans voor bepaalde genotypes. Maar ook 20 jaar lang bleef interferon het belangrijkste bestanddeel van de opeenvolgende therapieën. We nemen je even mee op een korte reis door de tijd: van mono over bi naar triple.

Interferon

Begin jaren 90 is er alleen de mono-therapie met het conventionele (niet-gewijzigde) interferon, dat werkzaam is tegen het hepatitis C-virus en onze natuurlijke afweer stimuleert. Het conventionele interferon moet gedurende lange tijd (tot 48 weken voor genotype 1) driemaal per week worden ingespoten, maar de kansen om het hepatitis C-virus blijvend te verwijderen zijn relatief klein: slechts 12 à 16 %. Bovendien hebben heel wat patiënten last van matige tot ernstige bijwerkingen: griepachtige symptomen (hoofdpijn, gewrichts- en spierpijn, koorts), vermoeidheid, schildklierproblemen, droge en jeukende huid, haaruitval.

Interferon + Ribavirine

Vanaf midden jaren 90 blijkt een bi-therapie meer kans op slagen te hebben. Onderzoekers ervaren dat ribavirine, een antiviraal en immuunmodulerend middel, het effect van interferon verbetert. Het werkingsmechanisme tegen het hepatitis C-virus is niet duidelijk, maar studies tonen aan dat een gelijktijdige toediening van ribavirine de respons op de behandeling nog verhoogt en dat ook de kans op relaps (terugval) daalt.

Peg-interferon + Ribavirine

Eind jaren 90 komen onderzoekers tot de ontdekking dat peg-interferon tot een verbetering van de behandeling leidt. ‘Gepegyleerde’ of met PEG (polyethyleenglycol) gewijzigde interferonen versterken de werking van het conventionele interferon. Door een hoge concentratie en een langere aanwezigheid op de plaats van de werking zijn ze doeltreffender. Groot voordeel van de peg-interferonen is dan ook dat ze maar eenmaal per week moeten worden toegediend i.p.v. driemaal. De genotypes 1, 4, 5 en 6 moeten 48 weken worden behandeld met peg-interferon en ribavirine, de genotypes 2 en 3 slechts 24 weken. De blijvende virologische respons stijgt naar circa 50 % voor genotype 1 en tot circa 80 % voor de genotypes 2 en 3. Maar… de bijwerkingen worden er niet lichter op. Ook ribavirine blijkt rode bloedlichaampjes te vernietigen en zo anemie (bloedarmoede) te veroorzaken.

Peg-interferon + Ribavirine + Proteaseremmer

Na de bi-therapie volgt de triple-therapie. Samen met peg-interferon en ribavirine kan vanaf 2011 een proteaseremmer worden toegediend, een stof die het hepatitis C-virus belet zich te vermenigvuldigen. Deze combinatie van drie geneesmiddelen verhoogt de kans op genezing voor alle patiënten en verkort de behandelingsduur bij 60 % met de helft voor naïeve patiënten (zij die nog geen behandeling kregen). Ook patiënten die voorheen moeilijk te behandelen waren hebben een hogere slaagkans.

Deze drievoudige therapie is enkel werkzaam voor mensen met een genotype 1-besmetting. Voor hen stijgen de slaagkansen van 40 à 50 % (bi) naar 60 à 75 % (triple). Voor de genotypes 2, 3, 4, 5 en 6 is deze triple-therapie niet werkzaam.

Alle hierboven genoemde medicijnen blijken helaas gelijkaardige, vervelende bijwerkingen te hebben: vermoeidheid, anemie, misselijkheid, hoofdpijn, jeuk, huiduitslag… Soms zelfs in die mate dat een geplande therapie niet tot het einde kan worden volgehouden. Ook bij de proteaseremmers is het opletten: er worden interacties met andere medicatie genoteerd en nieuw is ook dat sommige van deze geneesmiddelen steeds met calorierijk voedsel moeten worden ingenomen.

Komen de interferonvrije behandelingen dichterbij?

Al die jaren bleek interferon een ‘noodzakelijk kwaad’.  Maar de wetenschap zat niet stil. Onderzoekers hebben het hepatitis C-virus en het moleculair mechanisme intussen veel beter in kaart kunnen brengen. Sinds 2013 groeit het optimisme. De ontwikkeling van nieuwe medicijnen van verschillende farmaceutische bedrijven zit in een stroomversnelling. Na meer dan 20 jaar interferongebruik zien we nu een evolutie naar interferonvrije behandelingen, met onder andere tweede en derde generatie protease-inhibitoren, polymerase-inhibitoren en NS5A-inhibitoren. Deze ‘direct-acting antiviral agents’ werken in op verschillende enzymen van het virus. De ontwikkeling van geneesmiddelen evolueert sneller dan iemand ooit had kunnen denken en de potentie van deze nieuwe behandelingen is heel goed nieuws voor artsen en voor patiënten. Met andere woorden: de genezingskansen zouden spectaculair stijgen. De hepatologen in onze ziekenhuizen hebben goede hoop en het lijkt er inderdaad op dat zij en wij binnen afzienbare tijd de ‘interferonjaren’ kunnen afsluiten. We lijken op weg naar krachtige, interferonvrije therapieën met hogere genezingskansen en minder bijwerkingen.

Gilead Sciences en Abbvie worden algemeen beschouwd als de kop van het peloton met behandelingen die ‘de markt’ in 2015 zullen bereiken. Genezen van hepatitis C lijkt mogelijk zonder interferon (dat wegkwijnt onder de bijwerkingen) en zonder ribavirine (zoals een fase 3-programma met een combinatie van Sofosbuvir + Ledipasvir aangeeft).

De Europese Commissie heeft in januari 2014 een marktvergunning verleend voor Sovaldi ® (sofosbuvir), een orale nucleotide-analogon polymerase-remmer voor de behandeling van chronische hepatitis C-infectie bij volwassenen, in combinatie met een ander HCV-geneesmiddel. De vergunning volgt op een versnelde beoordeling door het Europees Geneesmiddelenagentschap EMA. De vergunning voor het op de markt brengen van Sovaldi geldt in alle 28 landen van de Europese Unie. Er wordt een terugbetalingsdossier ingediend bij het RIZIV. Gilead heeft een terugbetalingsaanvraag ingediend bij het RIZIV. Sovaldi zal vermoedelijk beschikbaar zijn eind 2014/begin 2015.

Combineren lijkt de maatstaf. Bedrijven werken ook meer samen en testen combinaties van twee of drie geneesmiddelen van verschillende firma’s. Zo wordt een combinatie van vijf orale geneesmiddelen (waaronder vier nieuwe producten + ribavirine) getest. Die blijkt efficiënt te zijn, met genezing bij minstens 88 % van de patiënten met hepatitis C genotype 1b na slechts acht weken behandeling. Het genezingspercentage na 12 weken behandeling is 93 %.

Belangrijk bij de nieuwe ontwikkelingen zijn:

  • sterke medicijnen voor non-responders en relapsers en voor de moeilijk te genezen genotypes,
  • een hoge barrière tegen resistentievorming,
  • minder bijwerkingen,
  • minder geneesmiddeleninteracties,
  • kortere behandelingsduur.

Naast onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen verrichten wetenschappers ook onderzoek naar de transporters van die nieuwe middelen. Transporters zijn cellen die ervoor zorgen dat het geneesmiddel vervoerd wordt naar de lever, naar de cellen waar hepatitis C genesteld is. Hoe beter men dat proces kan omschrijven, hoe beter wetenschappers hun geneesmiddelen hierop kunnen afstemmen. De opsporing van leverkanker (HCC of het hepatocellulair carcinoom) zou in de toekomst ook al mogelijk zijn met behulp van urinetests. Dit zou de diagnose van HCC aanzienlijk verbeteren en leiden tot vroegtijdige behandeling en een betere prognose.

En er beweegt nog meer:

  • nieuwe in vitro (reageerbuis) studies vormen de basis van een remedie tegen chronische hepatitis B-infectie,
  • nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van patiënten met cirrose,
  • een nieuw licht op het gebruik van technieken in de behandeling van het hepatocellulair carcinoom, enz.

Delen ook de hepatologen in onze ziekenhuizen dit optimisme?

Hoop doet leven. En er is veel hoop. We vroegen enkele hepatologen hun visie op de nieuwe ontwikkelingen kort weer te geven. Hun antwoorden:

Prof. dr. P. Michielsen en prof. dr. S. Francque 
Hepatologie UZA

Het hepatologisch team van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen deelt het optimisme. We zijn nu volop in een overgangsfase betreffende de behandeling van chronische hepatitis C, na 10 jaar peginterferon en ribavirine, met beperkt succes, zeker voor genotype 1, en met veel bijwerkingen.
De huidige proteaseremmers maken de behandeling van genotype 1 efficiënter, maar ze moeten gecombineerd worden met de bestaande behandeling, en er zijn nog andere nadelen, zoals nog meer nevenwerkingen, ongemakkelijke dosering en een groot aantal tabletten, interacties met heel wat geneesmiddelen en beperking van de activiteit tot genotype 1, terwijl er ook patiënten met andere genotypes wachten op genezing. Maar er is beterschap op komst. De nieuwe behandeling zal waarschijnlijk in fasen gebeuren. 

  1. In eerste instantie zullen nieuwe protease-inhibitoren beschikbaar komen, die beter verdragen worden en gemakkelijker in te nemen (eenmaal daags). De behandelingsduur zal wellicht voor heel wat patiënten kunnen worden ingekort. Zij zullen wel nog moeten gecombineerd worden met peginterferon en ribavirine, en zijn vooral actief op genotype 1.
  2. Ook combinaties van peginterferon en ribavirine met de nieuwe protease inhibitoren en met inhibitoren van het NS5A of van het polymerase (NS5B) zullen beschikbaar komen.
  3. Tenslotte zullen er interferonvrije regimes komen met een krachtige virusremmer (protease-inhibitor of NS5A inhibitor) en een medicatie met hoge barrière tegen resistentievorming (vb. een nucleot/side polymeraseremmer).

Bij de stappen 2 en 3 is ook activiteit op andere genotypes mogelijk. 

Wat is onze houding nu?
We trachten zoveel mogelijk patiënten te behandelen in studieverband, om hen de beste kansen te bieden. Voor een patiënt met genotype 1 die  niet voor een studie in aanmerking komt of wie dat niet zou wensen, zullen we de huidige beschikbare protease-inhibitoren voorstellen in geval er een noodzaak is niet te lang te wachten (bijvoorbeeld bij reeds gevorderde leverziekte). Voor andere patiënten kan afgewacht worden. 

Nog enkele bedenkingen:

  1. Een onbekende is het prijskaartje voor de nieuwe behandelingen. Het is nu al zo dat in bepaalde landen de nieuwe behandelingen niet beschikbaar zijn om deze reden.
  2. Meerdere farmaceutische bedrijven zijn actief bezig met het ontwikkelen van nieuwe medicaties. De medische wereld hoopt dat er voldoende samenwerking is om de beste combinatiebehandelingen te ontwikkelen.
  3. Tot nu toe wordt er voor de behandelingen op basis van interferon vanuit gegaan dat een patiënt bij wie het virus 6 maanden na het staken van een behandeling niet meer in het bloed kan aangetroffen worden, als genezen mag worden beschouwd. Studies zullen moeten uitwijzen of dit ook geldt bij de interferonvrije behandelingen.

Prof. Dr. F. Nevens
Diensthoofd lever en bilio pancreatische aandoeningen UZ Leuven

De behandeling van hepatitis C zit inderdaad in een stroomversnelling.  Toen ik in 1998 mijn eerste HCV-patiënt behandelde met monotherapie niet-pegylated interferon en ik deze patiënt een genezingskans van 15 % kon adviseren, was ik zeer enthousiast want deze ziekte was tevoren niet geneesbaar.  24 jaar later kan ik sommige patiënten die aan klinische studies deelnemen een kans op definitieve genezing garanderen van meer dan 90 % zonder noemenswaardige neveneffecten!  Dit laatste spreekt boekdelen!

Prof. Dr. A. Geerts
Staflid dienst Gastro-enterologie UZGent

De hepatitis C-therapie doet met de interferonvrije behandelingsschema’s inderdaad een belangrijke stap voorwaarts. De meerderheid van onze HCV-patiënten bieden we deze therapie reeds aan in studietrials. Het  belang voor de patiënten is de reductie van bijwerkingen en de minder lange duur van de therapie. En eveneens, zoals reeds vermeld, blijft de slaagkans op eradicatie van het virus er alleen maar op toenemen, ook voor hen die voordien een niet-succesvolle therapie hebben ondergaan. Een andere belangrijke stap zal zijn om uit te kijken naar de nieuwe molecules die voor alle genotypes van hepatitis C werkzaam zijn, en niet enkel voor de genotype 1-patiënten zoals op heden.
Betreffende de hepatitis B-therapie is het vooral uitkijken naar een therapie die effectief is in de eradicatie van het virus, en niet enkel in het onderdrukken van het HBV-virus, zoals de huidige therapie.

Wat nu? Afwachten of behandelen?

Steeds meer mensen met hepatitis C stellen een therapie uit omdat ze de dobbelstenen willen laten rollen en wachten op de lancering van een nieuwe generatie geneesmiddelen. Deze nieuwe geneesmiddelen, die mogelijk binnen een jaar hun intrede doen, beloven hepatitis C efficiënter en met minder zware bijwerkingen te behandelen dan de huidige medicatie.

Waarom wachten?

Het is niet altijd duidelijk te bepalen welke patiënten snel moeten worden behandeld en welke nog kunnen wachten. Bij sommige patiënten met de milde vorm van de ziekte is het aanvaardbaar om de behandeling uit te stellen. Hepatitis C ontwikkelt zich vaak traag en biedt zo aan bepaalde patiënten voldoende ‘wachtruimte’. Artsen houden de gezondheid van hun patiënten goed in de gaten en kunnen als deskundigen inschatten wanneer een behandeling zich opdringt en wachten geen optie meer is. Als de hepatitis C-infectie stabiel genoeg is om te kunnen wachten, is het toch heel belangrijk om jaarlijks op controle te gaan om de levertoestand te beoordelen.

Waarom nu behandelen?

Heel wat artsen verzetten zich tegen de zogenaamde ‘warehousing’, een term die verwijst naar patiënten die hun behandeling opschorten in de hoop dat er snel betere therapieën voorhanden zijn. Het is volgens hen zinloos om de behandeling uit te stellen bij patiënten die nu positief zouden reageren op de huidige therapie. Volgens klinische gegevens is de huidige standaardbehandeling goed voor een genezingspercentage van 66 tot 79% voor de meest voorkomende vorm van hepatitis C, genotype 1, en die voor het eerst medicatie toegediend krijgen. In de huidige standaardbehandeling zijn ook de nieuwe antivirale geneesmiddelen opgenomen, de zogenaamde proteaseremmers.
Soms houdt het uitstellen van een behandeling ook risico’s in. Zo mogen sommige patiënten met cirrose hun behandeling niet uitstellen!
Het bepalen van de mate van vordering van de leveraandoening is ook geen exacte wetenschap en hepatitis C kan sneller verergeren dan verwacht. Er is bovendien geen enkele garantie dat de nieuwe generatie van geneesmiddelen, die tot nu veelbelovend lijken, geen terugval zouden kennen. Zo schrapten Bristol-Myers Squibb Co en Novartis vorig jaar bijvoorbeeld de ontwikkeling van een ooit veelbelovende behandeling voor hepatitis C na ernstige veiligheidsproblemen die zich bij het testen hadden gemanifesteerd.
In deze ‘overgangsjaren’ worden artsen vaak voor een ethisch dilemma geplaatst. Het is een constant afwegen tussen nu behandelen om in een later stadium problemen te vermijden versus wachten op nieuwe, eenvoudigere en eventueel betere therapieën binnen een paar jaar.